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歐盟發布《滅菌工藝指南》,2019年10月1日起實施,將取代滅菌決策樹文件
來源:GMP辦公室 | 作者:GMP辦公室 | 發布時間: 2019-03-22 | 1256 次瀏覽 | 分享到:
3月8日,EMA 發布了新的《藥品、活性物質、輔料和內包材滅菌指導原則》 。該指南將取代滅菌決策樹文件CPMP/QWP/054v98,為無菌產品選擇合適的滅菌方法提供了依據和指導。該指南解讀如下:


一般要求:
   應指定滅菌前的生物負荷控制標準。
   應規定組件和待灌裝溶液的生物負荷和細菌內毒素(如適用)的接受標準。
   如果使用二級容器 (例如用于保持輸液袋或泡罩外部無菌的外袋), 應說明包裝過程, 包括風險評估, 因為它可能會影響成品的無菌性;例如, 在內包裝容器和二級容器之間殘留水分。應提供關于何時 (滅菌前或滅 菌后) 進行包裝步驟以及所采用的任何無菌技術的信息。工藝應從微生物的角度加以證明。如果使用二級容器意味著需要對成品進行額外的滅菌, 則應在無菌保證和對成品質量的任何潛在影響方面進行論證。
 
蒸汽滅菌:
   所有蒸汽滅菌工藝都要求最低殺滅力為 F0≥8分鐘, 最低工藝溫度為110°C。
   如果使用F0作為監測工藝殺滅力的額外控制, 則應說明 F0, 并由溫度傳感器測量的最低溫度來確定 F0。
   成品溫度低于115°C的蒸汽滅菌保持階段是一種特殊情況, 應進行論證
   如果 F0 的測定中包括低于110°C 的溫度 (在加熱和冷卻過程中), 則應進行論證。
   F0<8可以作為無菌加工的終端熱處理,不應作為不良無菌生產操作的補償。有沒有無菌加工終端熱處理在無菌工藝部分的要求是一樣的。
   盡管使用過度殺滅,也應定義滅菌前的生物負荷水平(≤100 CFU/100ml),對于蒸汽滅菌前的生物負荷水平要求如下:

   對于F0<8的工藝,要求待處理溶液的生物負荷≤0CFU/100ml
   如所使用生物指示劑D值<1.5min,應對滅菌前生物負荷進行鑒定,并確認其耐熱性。應論證滅菌階段開始和結束,即記錄F0的開始和結束
   對于采用過殺的滅菌程序,需證明微生物下降12個log.


干熱滅菌:
   對于腸外成品制劑, 在沒有進一步理由的情況下, 最大生物負荷為 100 CFU/100 g 或 100 CFU/100 毫升。
   對于非腸外給藥的活性物質和成品, 最大生物負荷為 10 CFU/g或 10 CFU/ml。
   在溫度大于220°C 的情況下,可將耐熱內毒素的3個log下降值作為驗證標準。
 
電離輻射滅菌:
   要求吸收劑量≥25 kGy。其他劑量如經論證和驗證可實現sal≤10-6也可以。
 
氣體滅菌:
   一般來說, 只有在沒有其他滅菌方法的情況下, 氣體滅菌才是可以接受的。
   氣體滅菌可對材料表面進行滅菌。它主要用于對包裝材料和設備進行滅菌, 因此只包括在容器的決策樹中。
   應證明氣體清除過程的有效性
   對多孔裝載 (如干粉) 進行氣體滅菌是不可接受的,除非其他滅菌方法不可行, 并經科學論證。
   在氣體滅菌之前, 活性物質或輔料應在無菌條件下進行無菌過濾和結晶, 以最大限度地減少微生物在晶體中的吸收和包裹。
   參數放行對于氣體滅菌是不可接受的
   對于環氧乙烷滅菌,應有風險評估考慮已知的殘留遺傳毒性雜質 (如環氧乙烷和鹵化乙烯醇)。應根據ICH M7進行評估。
   在不適用 ICH M7限制的情況下, 環氧乙烷滅菌產生的有毒氣體殘留限值

 
除菌過濾:
   除菌過濾器的完整性應在使用前通過測試進行確認, 除非有明確的證明和驗證, 并應在使用后立即通過在線測試進行確認。
   在大多數情況下, 過濾前生物負荷測試可以接受≤ 10 CFU/100 ml (總需氧菌計數)。
   在使用預過濾器的情況下,如果由于已知具有固有微生物污染的起始材料, 在預過濾前生物量限制高于 10 CFU/100 ml 可能是可以接受的。在這種情況下, 應證明第一個過濾器能夠在最后一次過濾之前達到  ≤10CFU/100 ml 的生物負荷。
   應規定從溶液制備到除菌過濾之間的最長時間
   過濾時間超過24小時應進行論證
   如果無菌過濾散裝溶液未在24小時內灌入最終產品容器, 除非有正當理由, 否則應在灌裝前重新進行除菌過濾。
   保持時間應進行充分的論證。
 
吹灌封-無菌工藝:
   在無菌處理產品使用吹灌封技術的情況下, 應提供驗證數據總結, 以確認所生產的容器是無菌的。驗證應使用具有適當耐受性的生物指示劑, 證明容器表面的SAL≤10-6。
   應控制用于制造吹灌封容器的材料的生物負荷。


滅菌工藝選擇決策樹:
 
對于溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹:


非溶液劑型、半固體或干粉產品滅菌方法選擇的決策樹:


指南較之上一版增加了容器滅菌工藝選擇的決策樹



指南將于2019年10月1日起生效。
聲明:本文摘自“GMP辦公室”公眾號,感謝原創作者的創作。如轉載涉及版權問題,請聯系我們,我們將第一時間處理,謝謝!聯系電話:0755-86350988

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